A termék bemutatása
| Fluorocitozin Alapvető információk |
| Áttekintés Hatásmechanizmus és rezisztencia Farmakokinetika és adagolás Toxicitás és mellékhatások Hivatkozások |
| Termék név: | Fluorocitozin |
| Szinonimák: | 4-amino-5-fluor-2(1h)-pirimidinon; 4-amino-5-fluor-2(1H)-pirmidinon;{{10} }fluorcitozin; 5-fluorcitozin; 5-fluor-citozin; fluocitozin;4-amino-5-fluor-2(1H)-pirimidin, flucitozin, {{19} }FC;5-Fluorocitozin 98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Termék kategóriák: | Nukleotidok és nukleozidok; gombaellenes szerek kutatási és kísérleti használatra; biokémia; kémiai reagensek farmakológiai kutatáshoz; nukleobázisok és analógjaik; nukleozidok, nukleotidok és kapcsolódó reagensek; pirimidin sorozat; fenilecetsav; keton; rea nukleinsavak; nukleogénsavak; ;Heterociklusok;PIRIMIDIN;Piridinek, Pirimidinek, Purinok és Pteredinek;API;amin |keton| alkil-fluor;GLUCOTROL;rákellenes;2022-85-7 |
| Mol fájl: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| A fluorocitozin kémiai tulajdonságai |
| Olvadáspont | 298-300 fok (dec.) (lit.) |
| sűrűség | 1,3990 (becslés) |
| gőznyomás | 0Pa 25 fokon |
| tárolási hőm. | 2-8 fok |
| oldhatóság | Vízben mérsékelten oldódik, etanolban kevéssé oldódik (96%) |
| forma | Kristályos por |
| pka | 3,26 (25 fokon) |
| szín | Fehértől majdnem fehérig |
| Vízben való oldhatóság | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Érzékeny | Fényérzékeny |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS osztály | 1 |
| Stabilitás: | Fényérzékeny |
| InChiKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 22,1 fokon és pH-n 6.4-6.9 |
| Disszociációs állandó | 2.{1}},71 21,4 fokon |
| CAS-adatbázis referencia | 2022-85-7(CAS-adatbázis referencia) |
| Biztonsági információk |
| Veszélykódok | Xn, T, Xi |
| Kockázati nyilatkozatok | 40-36/37/38-63 |
| Biztonsági nyilatkozatok | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Németország | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Veszélyre vonatkozó megjegyzés | Mérgező/fényérzékeny |
| Veszélyességi osztály | IRRITÁLÓ, FÉNYÉRZÉKENY |
| HS kód | 29335990 |
| Veszélyes anyagokra vonatkozó adatok | 2022-85-7(Veszélyes anyagokra vonatkozó adatok) |
| Toxicitás | LD50 in mice (mg/kg): >2000 szóban és sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| MSDS információ |
| Szolgáltató | Nyelv |
|---|---|
| 2-Hidroxi-4-amino-5-fluor-pirimidin | angol |
| SigmaAldrich | angol |
| ACROS | angol |
| ALFA | angol |
| A fluorocitozin felhasználása és szintézise |
| Áttekintés | A fluorozott pirimidint, a 5-flucitozint (fluorocitozin; 5-FC, 1. ábra) kezdetben potenciális rákellenes szerként fejlesztették ki, de nem volt kellően hatékony a rák kemoterápiájában.[1]. Később az 5-FC aktívnak bizonyult egerek kísérleti candidiasisában és cryptococcosisában[2]és emberi fertőzések kezelésére használták[3]. Candida és Cryptococcus elleni aktivitása mellett a 5-FC gátló hatással is rendelkezik a kromoblasztomikózist okozó gombákkal szemben[4]; fonalas gombák által okozott fertőzésekkel szemben azonban hatástalan. 5-Az FC számos gombafajban nagy az elsődleges rezisztencia gyakorisága. Ennek az elsődleges rezisztenciának köszönhetően az 5-FC-t főként más gombaellenes szerekkel (elsősorban amfotericin B-vel, AmB-vel) kombinálva alkalmazzák, újabban pedig más szerekkel, köztük flukonazollal (FLU), ketokonazollal (KTZ), itrakonazol (ITRA), vorikonazol (VORI) és echinocandinok (pl. mikafungin, MICA és kaszpofungin, CAS). Egyedülálló szerként csak ritkán használják. A flucitozin (5-FC) egy szintetikus gombaellenes vegyület, amelyet először 1957-ben szintetizáltak. Nem rendelkezik belső gombaölő képességgel, de miután az érzékeny gombasejtek felvették, 5-fluorouracillá alakul át. 5-FU), amely tovább alakul olyan metabolitokká, amelyek gátolják a gomba RNS- és DNS-szintézisét. A 5-FC-vel végzett monoterápia korlátozott a rezisztencia gyakori kialakulása miatt. Amfotericin B-vel kombinálva a 5-FC súlyos szisztémás mycosisok, például cryptococcosis, candidosis, chromoblastomycosis és aspergillosis kezelésére használható.  1. ábra a fluorocitozin kémiai szerkezete |
| Hatásmechanizmus és ellenállás | 5-Az FC a legaktívabb az élesztőgombák, köztük a Candida, a Torulopsis és a Cryptococcus spp., valamint a kromomikózist okozó dematikus gombák (Phialophora és Cladosporium spp.) és az Aspergillus spp.[5]Az {0}}FC MIC értéke 0,1 és 0,25 mg/L között változik ezeknél a gombafajoknál. Az Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii és Blastomyces dermatitidis MIC-értékei 100 és 1000 mg/l között változnak, beleértve néhány protozoát is.{2}} Acanthamoeba culbertsoni in vitro és in vivo és Leishmania spp. betegeknél.[5] A 5-FC gombaellenes aktivitása a citozin-deamináz enzim által 5-fluorouracillal (5-FU) történő gyors átalakulásából ered az érzékeny gombasejteken belül. A 5-fluorouracil gombaellenes hatását két mechanizmussal fejti ki. Az első mechanizmus a 5-fluorouracil átalakulása 5-fluoruridin-monofoszfáton (FUMP) és 5-fluorouridin-difoszfáton (FUDP) keresztül 5-fluorouridin-trifoszfáttá (FUTP)[6]. A FUTP tovább épül be a gomba RNS-ébe az uridilsav helyett; ez megváltoztatja a tRNS aminoacilezését, megzavarja az aminosavkészletet és gátolja a fehérjeszintézist[6]. A második mechanizmus a 5-FU 5-fluor-dezoxiuridin-monofoszfáttá (FdUMP) történő metabolizmusa az uridin-monofoszfát-pirofoszforiláz segítségével.[6]. Az FdUMP a timidilát-szintáz erős inhibitora, amely kulcsfontosságú enzim a DNS-szintézisben és a nukleáris osztódásban[7]. Így az 5-FC úgy hat, hogy megzavarja a pirimidin metabolizmusát és a fehérjeszintézist a gombasejtben. Ezek a tevékenységek sejtlízist és halált okoznak. Az 5-FC használatával járó rezisztencia előfordulását széles körben leírták, és ez kizárja az 5-FC egyetlen szerként történő használatát[8, 10]A rezisztencia kialakulásának két alapvető mechanizmusa különböztethető meg: (i) bizonyos mutációk a 5-FC sejttranszportjához és felvételéhez vagy metabolizmusához szükséges enzimek (pl. citozin-permeáz, uridin-monofoszfát pirofoszforiláz vagy citozin-deamináz) hiányát eredményezhetik. );[9,11](ii) rezisztencia származhat a pirimidinek fokozott szintéziséből, amelyek versengenek a 5-FC fluorozott antimetabolitjaival, és így csökkentik annak gombaellenes aktivitását.[9]Kimutatták, hogy a hibás uridin-monofoszfát-pirofoszforiláz a szerzett 5-FC-rezisztencia leggyakrabban előforduló típusa a gombasejtekben.[12]Normark és Schönebeck arról számolt be, hogy az 5-FC-rezisztens törzseknek két különböző fenotípusa ismerhető fel:[10]az 1-es fenotípusú rezisztencia osztályba tartozó törzseket nem befolyásolja az 5-FC magas koncentrációban (ezek a teljesen (belsőleg) rezisztens törzsek), míg a 2. osztályba tartozó törzsek alacsony koncentrációban érzékenyek az 5-FC-re, de hosszan tartó 5-FC-nek való kitettség után (még magas koncentrációk esetén is) rezisztencia alakul ki (ezeket részben rezisztensnek vagy szerzett rezisztenciának tartják). Az utóbbi törzsekben a rezisztencia kialakulása valószínűleg a nem fogékony mutánsok szelekciójából adódik, ami egy másodlagos rezisztens populációhoz vezet.[9] A 5-FC-vel szembeni rezisztencia előfordulása fajonként változik.20 A belsőleg rezisztens törzsek 7–8%-a megtalálható a C. albicans, a nem meghatározott candida és a Torulopsis glabrata előkezelési izolátumai között. A C. neoformansban a rezisztencia előfordulása alacsonyabb (1-2%), de a Candida spp. a C. albicans kivételével 22%, az általában kevésbé érzékeny fajok, például a Candida tropicalis és a Candida krusei előfordulása miatt[13]. Az elsődleges 5-FC-rezisztencia pontos előfordulása nem világos. Különböző kutatók 8% és 44% közötti arányt jelentenek a Candida spp[14]. A széles körben hozzájáruló lehetséges tényezők közé tartoznak az alkalmazott érzékenységi módszerek, a gombaellenes szerek alkalmazását magában foglaló helyi tényezők és a különböző Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetika és adagolás | 5-Az FC nagyon gyorsan és szinte teljesen felszívódik: 76–89%-a biológiailag hasznosítható orális adagolás után.[16]Normál vesefunkciójú betegeknél a csúcskoncentráció a szérumban és más testnedvekben 1-2 órán belül alakul ki.[15, 16]. 5-Az FC jól behatol a legtöbb testrészbe, beleértve az agy-gerincvelői, az üvegtestet és a hashártya folyadékot, valamint a gyulladt ízületeket, mivel kicsi, vízben jól oldódik, és nem kötődik nagymértékben a szérumfehérjékhez[15-17]. 5-Az FC főként a vesén keresztül ürül ki, és a gyógyszer plazma-clearance-e szorosan összefügg a kreatinin-clearance-sel[15, 17]. 5-Az FC csak minimális mértékben metabolizálódik a májban. A vesén keresztül történő elimináció glomeruláris filtráción keresztül történik; nem megy végbe tubuláris felszívódás vagy szekréció. A 5-FC felezési ideje 3-4 óra normál veseműködésű betegeknél, de akár 85 órára is meghosszabbítható súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.[12, 16, 18]A veseelégtelenség megváltoztatja az 5-FC farmakokinetikáját, mivel lassítja a felszívódást, meghosszabbítja a szérum felezési idejét és csökkenti a clearance-t[15]. A 5-FC látszólagos megoszlási térfogata megközelíti a test teljes víztartalmát, és a veseelégtelenség nem változtat rajta. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást módosítani kell. Különféle ajánlások születtek[15-18]. A Daneshmend & Warnock a következő irányelveket javasolta a 5-FC veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő beadására.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/perc, 6 óránként 37,5 mg/kg standard dózist kell használni. Ha a kreatinin-clearance 20 és 40 ml/perc között van, az ajánlott adag 37,5 mg/kg 12 óránként. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance a<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toxicitás és mellékhatások | 5-Az FC-nek vannak viszonylag csekély mellékhatásai, például hányinger, hányás és hasmenés, emellett súlyosabb mellékhatásai is vannak, beleértve a hepatotoxicitást és a csontvelő-depressziót. Az emésztőrendszeri mellékhatások, amelyek a leggyakoribb és legkevésbé káros mellékhatások az 5-FC-kezeléssel kapcsolatban, közé tartozik a hányinger, hasmenés és esetenként hányás és diffúz hasi fájdalom. Az 5-FC-vel kezelt betegek körülbelül 6%-ánál fordulnak elő[18]. Bár ezek a mellékhatások általában nem súlyosak; két esetben fekélyes vastagbélgyulladást és bélperforációt jelentettek[19]. Hepatotoxicitás fordulhat elő az 5-FC-kezelés során. A legtöbb esetben ez a transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szérumkoncentrációjának növekedésével jár[20]. A hepatotoxicitás előfordulása 0 és 25% között van[20]. Az 5-FC-kezeléssel kapcsolatos legsúlyosabb toxicitás a csontvelő-depresszió. Számos jelentés érkezett súlyos vagy életveszélyes leukocitopéniáról, thrombocytopeniáról és/vagy pancytopeniáról[21-23]. A 5-FC toxicitásának mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert. Valószínű, hogy a 5-FC által okozott néhány mellékhatás, például a hepatotoxicitás és a csontvelő-depresszió, dózisfüggőek, bár nem minden jelentés támasztja alá ezt az elméletet. Továbbá azt feltételezték, hogy a 5-FC bizonyos metabolitokká, különösen a 5-FU-vá való átalakulása lehet az 5-FC-vel kapcsolatos toxicitás kialakulásának egyik mechanizmusa. |
| Hivatkozások |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Fluorozott pirimidinek, a daganatgátló vegyületek új osztálya. Természet 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. A 5-fluorocytosine kemoterápiás aktivitása. Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Candida szepszis és Cryptococcus meningitis kezelése 5-fluorocitozinnal. Új gombaellenes szer. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Szisztémás gombaellenes szerek klinikai alkalmazása. Clin Pharm 1988; 7 (6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitozin. In Antifungal Chemotherapy, (Speller, DCE, szerk.), 35–106. o. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. A 5-fluorocitozin hatásmechanizmusai. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23. (1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. A 5-fluorcitozin hatásmechanizmusa. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. és Scholer, HJ (1975). A 5-fluorocitozin hatásmechanizmusa és a rezisztencia mechanizmusai. Kemoterápia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Fluorocitozin jelenlegi állapota, különös utalással a hatásmódra és a gyógyszerrezisztenciára. Contributions to Microbiology and Immunology 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Candida albicans és Torulopsis glabrata 5-fluorocitozin rezisztenciájának in vitro vizsgálatai. Antimikrobiális szerek és kemoterápia 2, 114–21. Fasoli, M. és Kerridge, D. (1988). Fluoropirimidin-rezisztens mutánsok izolálása és jellemzése két Candida fajban. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). A flucitozin változó szerepe immunhiányos betegekben: új betekintés a biztonságba, a farmakokinetikába és a gombaellenes terápiába. Clinical Infectious Diseases 15, 1003–18. Medoff, G. és Kobayashi, GS (1980). Stratégiák a szisztémás gombás fertőzések kezelésében. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Régebbi drogok. In Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, szerk.), 439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). A szisztémás gombaellenes szerek klinikai farmakokinetikája. Clinical Pharmacokinetics 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). A flucitozin kinetikája normál és károsodott vesefunkciójú egyénekben. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR és Henderson, L. (1974). Flucitozin és amfotericin B: a hemodialízis hatása a plazmakoncentrációra és a clearance-re. Tanulmányok az emberről. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Az orális antimikotikus szer 5-fluorocitozin farmakokinetikai vizsgálata normál és károsodott vesefunkciójú egyéneknél. Kemoterápia 18, 321–36. Benson, JM és Nahata, MC (1988). Szisztémás gombaellenes szerek klinikai alkalmazása. Klinikai Gyógyszertár 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitozin. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). A 5-fluorocitozin-terápiával kapcsolatos csontvelő-toxicitás. Antimikrobiális szerek és kemoterápia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Súlyos candidiasis csecsemőmirigy-dysplasiával, IgA-hiánnyal és plazma antilimfocita hatásokkal. Gyermekgyógyászat 45, 926–36. Meyer, R. és Axelrod, JL (1974). A flucitozin okozta halálos aplasztikus anémia. Journal of the American Medical Association 228, 1573. |
| Leírás | A 5-Fluorocitozin (5-FC), egy fluorozott pirimidin analóg, egy szintetikus gombaellenes prodrug, amelyet a citozin-deamináz 5-fluorouracillá alakít. 5-A fluorouracil, egy széles körben használt citotoxikus gyógyszer, tovább metabolizálódik fluorozott ribo- és dezoxiribonukleotidokká, ami a DNS- és a fehérjeszintézis gátlását eredményezi, aminek számos hatása van, beleértve aCandidafajok ésC. neoformansfertőzések és citotoxicitás a rákos sejtekkel szemben. Egy citozin-deamináz prodrug-aktiváló gént hordozó retrovírus replikációs vektorral kombinálva kimutatták, hogy a 5-FC szelektíven eliminálja a CT26 és Tu{3}} tumorsejteketin vitro(IC50s=4.2, illetve 1,5 μM), valamint a túlélés jelentős javítására és a tumor méretének csökkentésére (500 mg/kg dózisban) két különböző szingén egérglióma modellben. |
| Kémiai tulajdonságok | Fehér kristályos szilárd anyag |
| Kezdeményező | Ancobon, Roche, USA, 1972 |
| Felhasználások | 5-Az FC egy mérgező gombaellenes/antimikrobiális szer |
| Felhasználások | 5-A fluorocitozin cukorbetegség-, gomba- és mikrobaellenes szerként működik. Hasznos a Candida vagy Cryptococcus neoformans érzékeny törzsei és a kromomikózis miatt fellépő súlyos fertőzések kezelésére. Ezenkívül a TMP bioszintézisével kapcsolatos vizsgálatokban alkalmazzák. |
| Meghatározás | ChEBI: A flucitozin egy szerves fluorvegyület, amely citozin, amely az 5. pozícióban fluorral van helyettesítve. A gombaellenes 5-fluorouracil prodrugja, szisztémás gombás fertőzések kezelésére használják. Prodrug szerepe van. Ez egy szerves fluorvegyület, egy pirimidon, egy aminopirimidin, egy nukleozid analóg és egy pirimidin gombaellenes gyógyszer. Funkcionálisan egy citozinhoz kapcsolódik. |
| Javallatok | A flucitozin (Ancobon) egy szintetikus, fluorozott pirimidin, amely szerkezetileg rokon a fluoruracillal (FU) és a floxuridinnel. Fungisztatikus és gombaölő hatású lehet. Bár gyakrabban alkalmazzák Candida és Cryptococcus által okozott szisztémás fertőzések kezelésére, a bőrgyógyászati indikációk közé tartozhatnak a kromomikózis, sporotrichosis, Cladosporium és Sporothrix fajok által okozott fertőzések. Az Aspergillus fajokkal szemben általában hatástalan. |
| Gyártási folyamat | A 5-fluorouracil elkészítése a „Fluorouracil” alatt található. A 3 040 026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint a 5-fluorouracilt ezután a következő lépéseknek vetik alá flucitozin előállítására. 1. lépés: 2, 4-Diklór-5-fluor-pirimidin – 104 gramm (0,8 mol) 5-fluorouracil és 1472 gramm (9,6 mol) foszfor-oxi-klorid keveréke és 166 g (1,37 mol) dimetil-anilint visszafolyató hűtő alatt 2 órán át keverünk. Szobahőmérsékletre hűtés után a foszfor-oxi-kloridot 18-22 mm-es és 22-37 fokos desztillációval eltávolítjuk. A maradékot ezután 500 ml éter és 500 g jég erőteljesen kevert elegyébe öntjük. Az éteres réteg elválasztása után a vizes fázist 500 ml, majd 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres frakciókat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az étert vákuumdesztillációval eltávolítjuk 10-22 °C-on. A maradék, sárga szilárd anyag, amely 37-38 °C-on olvad, 120 grammot nyomott, ami 90%-os kitermelésnek felel meg. Ebből az anyagból 115 g vákuumdesztillációval 74-80 fokon (16 mm) 108 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 38-39 °C-on olvad, ami 84,5%-os kitermelésnek felel meg. 2. lépés: 2-Klór-4-Amino-5-Fluor-pirimidin – 10.0 grammos (0.{{27}) oldathoz }6 mol) 2,4-diklór-5-fluor-pirimidint 100 ml etanolban és 25 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk hozzá lassan. Enyhén opálos oldatot kaptunk. A hőmérséklet fokozatosan 35 fokra emelkedett. Az oldatot ezután jégben 18 °C-ra hűtjük, és ezután 30 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Három óra elteltével a Volhard-titrálás azt mutatta, hogy 0,0545 mol klór van jelen ionos formában. Egy éjszakán át hűtőszekrényben való tárolás az ammónium-klorid némi kristályosodását eredményezte. A reakcióelegy 40 °C-on történő bepárlásával keletkezett fehér iszapot 75 ml vízzel szuszpendáljuk, szűrjük és kloridmentesre mossuk. Vákuumban történő szárítás után a termék 196,5-197,5 °C-on megolvad, így 6,44 grammot kapunk. Az anyalúgok bepárlása 0,38 grammos második termést eredményezett, amivel a teljes kitermelés 6,82 grammra (79,3%) emelkedett. 3. lépés: 5-Fluorocitozin – 34.0 gramm (0,231 mol) 2-klór-4- amino-5-fluor-pirimidin szuszpenziója 231 ml tömény sósavban 93-95 fokos vízfürdőben 125 percig melegítjük. A reakciót ultraibolya spektrofotometriával követtük, a 245, 285 és 300 mμ-nél mért abszorpció iránymutatóként. Az abszorpció 300 mμ-nél 120 perc után a maximumra emelkedett, majd kissé csökkent. A tiszta oldatot jeges fürdőben 25 °C-ra hűtjük, majd vákuumban 40 °C-on szárazra pároljuk. Háromszor vízzel szuszpendáltuk, majd újra bepároltuk, majd a maradékot 100 ml vízben feloldottuk. Ehhez a jéggel lehűtött oldathoz cseppenként 29 ml tömény ammóniát adunk. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel, majd alkohollal és éterrel kloridmentesre mossuk. Vákuumban 65 °C-on végzett szárítás után a termék tömege 22,3 gramm. Az anyalúg bepárlásával további 6,35 grammot kapunk, így összesen 28,65 grammot (96,0%) kapunk. |
| Márkanév | Ancobon (Valeant). |
| Terápiás funkció | Gombaellenes |
| Antimikrobiális aktivitás | Az aktivitás spektruma a Candida spp., Cryptococcus spp. és néhány kromoblasztómikózist okozó gomba. |
| Szerzett ellenállás | Körülbelül 2-3 Candida spp. Az izolátumok (egyes központokban több) rezisztensek a kezelés megkezdése előtt, és rezisztencia alakulhat ki a kezelés során. A rezisztencia leggyakoribb oka az uridin-monofoszfát-pirofoszforiláz enzim elvesztése. |
| Gyógyszerészeti alkalmazások | Szintetikus fluorozott pirimidin intravénás infúzióhoz vagy orális adagoláshoz. |
| Biokémiai/fiziológiai hatások | Nukleozid analóg, amely gombaellenes hatással rendelkezik. Az 5-FC-t a citozin-deamináz dezaminálja 5-fluorouracil termékké, ami az RNS téves kódolását eredményezi. 5-A fluorocitozin gátolja a DNS- és RNS-szintézist, és zavarja a riboszómális fehérjeszintézist. |
| A cselekvés mechanizmusa | A flucitozin (5-flucitozin, 5-FC; Ancoban) a citozin fluorozott pirimidin analógja, amelyet eredetileg daganatellenes szerként való felhasználás céljából szintetizáltak. Kizárólag a Candida és Cryptococcus spp érzékeny törzsei által okozott súlyos szisztémás fertőzések kezelésére javallott. A 5-fluorocitozin (5-FC) hatásmechanizmusát részletesen tanulmányozták. A gyógyszer belép a gombás sejt aktív transzportja révén az ATPázokon, amelyek normál esetben pirimidineket szállítanak. A sejtbe jutva a 5-fluorocitozin a citozin-deamináz által katalizált reakcióban dezaminálódik, és így 5-fluorouracil (5-FU) keletkezik. 5-A fluorouracil a gyógyszer aktív metabolitja.5-A fluorouracil a ribonukleotidok és a dezoxiribonukleotidok szintézisében is részt vesz. A fluoronukleotid-trifoszfátok beépülnek az RNS-be, ami hibás RNS-szintézist okoz. Ez az út sejthalált okoz. A dezoxiribonukleotid sorozatban a 5-fluor-dezoxiuridinemonofoszfát (F-dUMP) 5,10-metilén-tetrahidrofolsavhoz kötődik, megszakítva a timidilát szintézisét tápláló egyszéntartalmú szubsztrátot. Ezért a DNS szintézis blokkolva van. |
| Gyógyszertan | 5-Az FC szájon át jól felszívódik, biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot. A szérum felezési ideje 3-5 óra, a szérumszintek 4-6 órával érik el a csúcsot egyszeri adag beadása után.A gyógyszer széles körben eloszlik a testfolyadékokban, a cerebrospinális folyadék szintje a szérumszint 60-80%-át teszi ki.A gyógyszer is jól behatol. a vizeletbe, a vizeletüregbe és a hörgőváladékba. A minimális szérumfehérje kötődés lehetővé teszi, hogy az egyes dózisok több mint 90%-a ürüljön ki a vizelettel; vesekárosodás esetén jelentős adagcsökkentésre van szükség. 5-Az FC hemodialízissel és peritoneális dialízissel is eltávolítható. 5-Az FC toxikus metabolitokká történő átalakulása korlátozott mértékben fordulhat elő emlőssejtekben, ami az 5-FC toxicitásért felelős. |
| Farmakokinetika | Orális felszívódás: teljes Cmax25 mg/kg 6-óránként szájon át: 70-80 mg/l 1-2 óra múlva Plazma felezési idő: 3-6 óra Eloszlási mennyiség: 0,7–1 L/kg Plazmafehérje kötődés c. 12% Károsodott vesefunkciójú személyeknél a felszívódás lassabb, de a csúcskoncentráció magasabb. A CSF-ben a szint az egyidejű szérumkoncentráció körülbelül 75%-a. A flucitozin dózisának több mint 90%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A szérum felezési ideje sokkal hosszabb veseelégtelenség esetén, ami szükségessé teszi az adagolási rend módosítását: 40 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén az adagolási intervallumot meg kell duplázni, 12 órára; Súlyos veseelégtelenségben az adagolási intervallumot tovább kell növelni napi egyszeri vagy annál kevesebb adagra, a gyakori szérum gyógyszerkoncentráció mérések alapján. |
| Klinikai felhasználás | A flucitozin jelentős gombaellenes hatással rendelkezik a C. albicans, más Candida spp., C. neoformans és a kromomikózisért felelős gomba organizmusok ellen. Az e gombás fertőzések esetében nem tekinthető választott gyógyszernek, az 5-FC továbbra is hasznos marad a szisztémás candidiasis és a cryptococcus okozta agyhártyagyulladás kombinált terápiájának részeként, valamint a kromomikózis alternatív gyógyszereként. Ha monoterápiaként alkalmazzák, gyakori a rezisztencia és a klinikai kudarc. A gyógyszerrezisztencia lehetséges mechanizmusai közé tartozik a gombás sejtmembrán csökkent permeabilitása és a gombás citozin-deamináz szintje. Az amfotericin B-vel és flucitozinnal kombinált terápia a cryptococcus okozta agyhártyagyulladás és a mélyen elhelyezkedő Candida-fertőzések, például a szeptikus ízületi gyulladás és az agyhártyagyulladás kezelésében, lehetővé teszi az amfotericin B csökkentett adagolását, és megakadályozza az 5-FC-rezisztencia kialakulását. Ha nagyobb dózisú amfotericin B-t alkalmaznak, a 5-FC-vel végzett kombinációs terápia nem jár további klinikai előnyökkel, kivéve a Candida endoftalmitis kezelését, ahol a szövetek behatolása továbbra is problémás. |
| Klinikai felhasználás | Candidosis (amfotericin B-vel vagy flukonazollal kombinálva) Cryptococcosis (amfotericin B-vel vagy flukonazollal kombinálva) A flucitozin koncentrációjának monitorozása minden betegnél kívánatos, vesekárosodásban szenvedőknél pedig kötelező. |
| Mellékhatások | Gyakori a hányinger, hányás, hasi fájdalom és hasmenés. A súlyos mellékhatások közé tartozik a mieloszuppresszió és a májtoxicitás; gyakrabban fordulnak elő, ha a szérumkoncentráció meghaladja a 100 mg/l-t. Az amfotericin B nefrotoxikus hatásai a flucitozin megemelkedett vérkoncentrációját eredményezhetik, és ez utóbbi gyógyszer szintjét ellenőrizni kell, ha ezeket a vegyületeket együtt adják. Ha az 5-FC-t önmagában írják fel normál veseműködésű betegeknek, bőrkiütés, epigasztrikus distressz, hasmenés és májenzim-emelkedés léphet fel. |
| Szintézis | A flucitozint, a 5-fluorcitozint (35.4.4) fluorouracilból (30.1.3.3) szintetizálják. A fluor-uracilt foszfor-oxi-kloriddal reagáltatják dimetil-anilinben, így 2,4-diklór-5-fluor-pirimidint (35.4.2) állítanak elő, amelyet ammóniával reagáltatnak, és így a pirimidingyűrű negyedik pozíciójában klórral szubsztituált terméket kapnak. –4-amino- 2-klór-5-fluor-pirimidin (35.4.3). Ennek a vegyületnek a klór-vinil-fragmensét sósavoldatban hidrolízissel a kívánt flucitozint kapjuk. A szintézis másik módja a flucitozin előállítása a fluorouracil prekurzorából – 5-fluoro-2-metil-tiouracilból (30.1.3.2) egy kissé analóg séma szerint. A 5-fluor-2-metil-tiouracilt (30.1.3.2) foszfor-pentakloriddal kezelve 4-klór-5-fluor-2-metiltiopirimidint (35.4.5) kapunk, amely reakcióba lépve ammóniummal 4-amino-5-fluor-2-metiltiopirimidinné alakul (35.4.6). A metil-tiovinil-fragmens tömény hidrogén-bromiddal végzett hidrolízisével a kívánt flucitozint kapjuk.  |
| Gyógyszerkölcsönhatások | Potenciálisan veszélyes kölcsönhatások más gyógyszerekkel Citarabin: a flucitozin koncentrációja valószínűleg csökkent. |
| Anyagcsere | Maga a flucitozin nem citotoxikus, hanem egy prodrog, amelyet a gombák felvesznek, és a gomba citidin-deamináza 5-fluorouracillá (5-FU) metabolizálja. Ezután a 5-FU 5-fluor-dezoxiuridinné alakul, amely timidilát-szintáz inhibitorként megzavarja mind a fehérje, mind az RNS bioszintézisét. 5-A fluorouracil citotoxikus, és a rák kemoterápiájában alkalmazzák. Az emberi sejtek nem tartalmaznak citozin-deaminázt, ezért nem alakítják át a flucitozint 5-FU-vé. Egyes bélflóra azonban a gyógyszert 5-FU-vé alakítja, így az emberi toxicitás ennek az anyagcserének a következménye. |
| Fluorocitozin-készítmények és nyersanyagok |
| Nyersanyagok | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Foszfor-oxi-klorid |
| Előkészítő termékek | 2',3'-Di-O-acetil-5'-dezoxi-5-fuluro-D-citidin |
Népszerű tags: fluorocytosine, kínai fluorocitozin gyártók, beszállítók, gyár
Egy pár: Difenil-szulfon
Következő: Metánszulfonsavanhidrid
Akár ez is tetszhet
A szálláslekérdezés elküldése
